Le 25 Septembre 1493, Christophe Colomb quitte le port de Cadix et entreprend son deuxième voyage vers ce qu'il croit toujours être les Indes. Mandaté une nouvelle fois par la reine d'Espagne Isabelle la Catholique, il est à la tête de 17 navires et 1.500 hommes.
C'est le début de la conquête et de la colonisation du Nouveau Monde.
Suivant à peu près la même route que durant son premier voyage, au cours de cette nouvelle expédition, il découvre les petites Antilles (la Guadeloupe et la Dominique) et Puerto Rico. Il explore les côtes de Cuba et de la Jamaïque. Il découvre que les indigènes de ces îles sont anthropophages et les réduit en esclavage sous ce prétexte.
Le 27 novembre, le navigateur arrive à Hispaniola, où il constate que le fort de la Navidad (à Haïti) garnison qu'il avait établie lors de son premier séjour, est détruit et brûlé et que tous les Espagnols sont morts, de syphilis ou tués par les indigènes.
Le 2 février 1494, Christophe Colomb renvoya douze de ses navires en Espagne sous le commandement de Antonino de Torres, rapatriant les malades.
Le 10 mars 1496, il prend lui-même le retour vers l'Espagne.
Le 20 avril 1496, Christophe Colomb arrive en Espagne à bord de la Santa-Clara.
Il aura de plus en plus de difficultés à conserver la confiance du roi. Mais celui-ci accepte de financer une troisième expédition qui partira le 30 mai 1498…
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