Félix III est un aristocrate romain, veuf et père de famille (il a deux enfants), fils d'un prêtre et bisaïeul du futur saint Grégoire le Grand.
Il est élu pape à la succession de Simplice le 13 mars 483.
En Afrique, sous son mandat, les Vandales ariens déclenchent une violente persécution contre les catholiques. Félix III parvient cependant, après 35 ans et avec l'aide de Zénon Ier qui signe une trêve avec les Vandales, à mettre un terme aux persécutions contre les catholiques africains.
Félix III meurt à Rome le 25 février 492.
Il est considéré comme saint par l'Église catholique romaine, qui le fête le 1er mars. Ses reliques se trouvent dans la Basilique Saint-Paul-hors-les-Murs à Rome.