Le samedi 13 octobre 1534, Alessandro Farnèse est élu 220e pape de l'Eglise catholique. L'ancien évêque de Vence prend le nom de Paul III.

Élevé à Rome et à la cour de Laurent le Magnifique à Florence, nommé cardinal à vingt-cinq ans par Alexandre VI, en 1493, Alessandro Farnèse cumulait de nombreux bénéfices ecclésiastiques, parmi lesquels plusieurs évêchés ; il attendit néanmoins jusqu'en 1519 pour se faire ordonner prêtre.

Le nouveau pontife, homme de la Renaissance, n'en continua pas moins à aimer le luxe, la chasse, les divertissements, à consulter régulièrement les astrologues. Son népotisme fut aussi insolent que celui de ses prédécesseurs : sa sollicitude à l'égard de ses enfants (trois fils et une fille) et de ses petits-enfants vint à plus d'une reprise infléchir ou compromettre sa politique pontificale.

Paul III n'en a pas moins été un promoteur efficace de la réforme intérieure de l'Église. Encourageant la naissance et le développement de plusieurs ordres religieux nouveaux, il donna à la Compagnie de Jésus sa toute première, et décisive, approbation (1540). Il renouvela de manière spectaculaire le collège des cardinaux en y appelant des hommes éminents par l'intégrité morale et la valeur humaine, tels l'Anglais Reginald Pole, le sénateur vénitien Gaspar Contarini, l'humaniste Jacques Sadolet, l'austère cofondateur des Théatins Jean-Pierre Carafa (le futur pape Paul IV). Réorganisant l'Inquisition romaine, il créa en même temps le Saint-Office (1542). Sans pour autant entrer totalement dans la politique de Charles Quint, attachée à réduire la dissidence protestante, il travailla avec ténacité à la convocation et à la réussite du concile général, qui s'ouvrit finalement à Trente en décembre 1545 et dont les premiers travaux allaient se poursuivre efficacement jusqu'au printemps de 1547. La tension politique avec l'empereur, créée par le transfert du concile à Bologne, s'aggrava encore après l'assassinat du duc de Parme, fils du pape, en septembre 1547. Paul III ne put empêcher Charles Quint de régler sans lui la situation religieuse allemande par l'Intérim d'Augsbourg (juin 1548).

Son pontificat se terminera, à sa mort, le 10 novembre 1549.