Le jeudi 28 septembre 1978, soit 33 jours seulement après son accès sur le trône pontifical Albino Luciani, Jean Paul 1er, meurt soudainement.

Sœur Vincenza Taffarel, chargée de le réveiller à 5h du matin l'a trouvé mort dans son lit.

Le docteur Renato Buzzonetti, appelé aussitôt, ne put que constater le décès, qu’il attribue à un infarctus aigu du myocarde.

Pourtant le doute s’installe.

Des rumeurs commencent à circuler dès l'annonce de sa mort, amplifiées par le fait que le corps du défunt pape ne sera jamais autopsié.

Jean-Paul 1er avait 65 ans et était en parfaite santé, de taille moyenne, sans surpoids.

Dans un essai publié  en 1984 (Au nom de Dieu), le journaliste d’investigation David Yallop prétend que le pape aurait été empoisonné. Ce livre passionnant a été réédité en 2011 dans une version revue et augmentée sous le titre « Le Pape doit mourir ». L’auteur n’identifie ni l’assassin possible, ni l’éventuel commanditaire, mais il dresse la liste des personnes qui avaient le plus grand intérêt à la disparition du nouveau pontife.

Réputé pour sa douceur et sa sensibilité à l'égard de la condition ouvrière, « le Pape du sourire » était le fils d'un maçon socialiste et d'une employée d'hospice.

Jean-Paul Ier repose dans la crypte de Saint-Pierre de Rome. Le conclave à l'issue duquel sera désigné son successeur s'ouvre le 14 octobre 1978.

Le 22 octobre, c'est le polonais Karol Jozef Wojtyla qui lui succèdera sous le nom de Jean Paul II.